Квантовые технологии формирования семантических стратегий чтения у студентов — будущих учителей

Наталья Горлова, Курман Семенов и Елена Яковлева ^*

Московский областной государственный университет, ул. Радио, 10А, 105005, Москва, Россия

^* Автор, ответственный за переписку: [email protected]

Аннотация

В статье рассматривается проблема формирования смысловых стратегий чтения у студентов — будущих учителей как универсальных образовательных действий [далее — УЭА], которые они должны освоить в вузе, чтобы иметь возможность использовать их в обучении школьников. Эти требования изложены в Федеральных государственных образовательных стандартах высшего образования [далее именуемые Стандарт] и в Стандартах начального общего, базового общего, среднего общего образования [далее именуемые Стандарты общего образования], которые определяют линии их преемственности. Актуальность проблемы заключается в необходимости разработки стратегий смыслового чтения для студентов — будущих учителей — для работы со студентами в соответствии с требованиями Общеобразовательных стандартов, с одной стороны. С другой стороны, первокурсники, которые начинают изучать педагогику, не учились в школе по новым Стандартам и не владеют стратегиями смыслового чтения. Современные дети сильно изменились за последние десятилетия (у них появился новый «системно-семантический тип сознания»), причем иначе, чем взрослые воспринимают, обрабатывают и усваивают информацию, что требует разработки новых подходов и технологий для их образование и воспитание. Целью статьи является раскрытие сущности и специфики инновационных квантовых технологий, направленных на формирование смысловых стратегий чтения у студентов — будущих учителей как универсальных образовательных действий, обеспечивающих преемственность образовательных программ общеобразовательного и педагогического образования. Методологической основой исследуемой проблемы является психолингвистика детского развития (в рамках научной школы А.А. Леонтьева), изучающая вопросы взаимосвязанного развития личности и сознания современных детей в процессе обучения. овладения речевой деятельностью в контексте многоязычного образования (на родном, неродном, иностранном, «предметном»).В ходе исследования использовались следующие методы: сравнительный анализ научных работ, анкетирование, обучающий эксперимент, метод квантового экспресса, анализ и оценка продуктов деятельности студентов. Результаты исследования подтвердили гипотезу и доказали эффективность квантовых технологий формирования семантических стратегий чтения на основе метода квантового экспресса. В процессе изучения дисциплины «Педагогика» студенты овладели стратегиями смыслового чтения, каждый желающий смог подготовить «Педагогический навигатор студента» как продукт проектно-исследовательской деятельности.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License 4.0, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Портрет / Пейзаж: границы жанров

Повышение эффективности политики найма медицинских работников как фактор сокращения кадровой нехватки в отрасли

Доступно онлайн 30 марта 2020 г.

Последующее исследование GWAS выявило ассоциацию гена IL12RB2 с системным склерозом в кавказских популяциях | Молекулярная генетика человека

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в локусе IL12RB2 показал предполагающий сигнал ассоциации в ранее опубликованном полногеномном исследовании ассоциации (GWAS) при системном склерозе (SSc). Стремясь выявить возможное участие гена IL12RB2 в SSc, мы провели дополнительное исследование этого локуса в разных кавказских когортах.Мы проанализировали 10 SNP с генотипом GWAS в области IL12RB2 (2309 пациентов с SSc и 5161 контрольная группа). Затем мы выбрали три SNP (rs37, rs37 и rs0) на основе их уровня значимости в GWAS для последующего наблюдения в независимой европейской когорте, состоящей из 3344 SSc и 3848 контролей. Наиболее связанный SNP (rs37) был дополнительно протестирован в независимой когорте, состоящей из 597 пациентов с SSc и 1139 контрольных из США. После условного логистического регрессионного анализа данных GWAS мы выбрали rs37 [ P _MH = 1.92 × 10 ⁻⁵ отношение шансов (OR) = 1,19] как генетический вариант с наиболее прочной независимой ассоциацией, наблюдаемой в анализируемом пике ассоциации GWAS. После первой фазы последующего наблюдения только ассоциация rs37 была устойчивой ( P _MH = 4,84 × 10 ⁻³ OR = 1,12). Вторая фаза наблюдения подтвердила этот вывод ( P _χ2 = 2,82 × 10 ⁻⁴ OR = 1,34). После выполнения общего объединенного анализа всех когорт, включенных в настоящее исследование, ассоциация, обнаруженная для SNP rs37 в области гена IL12RB2 , достигла значимой ассоциации на уровне GWAS ( P _MH = 2.82 × 10 ⁻⁹ OR = 1,17). Наши данные четко подтверждают генетическую ассоциацию IL12RB2 с SSc и предполагают важную роль сигнального пути интерлейкина 12 в патогенезе SSc.

ВВЕДЕНИЕ

Системный склероз или склеродермия (SSc) — редкое сложное заболевание соединительной ткани, характеризующееся обширным фиброзом множества органов, вызванным повреждением сосудов и аутоиммунной дисфункцией (1,2). Пациенты обычно делятся на две основные подгруппы: ограниченная кожная СС (lcSSc) и диффузная кожная (dcSSc) форма заболевания (3).Положительные титры аутоантител являются основным признаком этого инвалидизирующего состояния, особенно антицентромерных аутоантител (АСА) и аутоантител к антитопоизомеразе (АТА) (1,2). На сегодняшний день ряд генов вовлечен в повышенную восприимчивость к SSc, что подтверждает генетический компонент этого сложного заболевания (4,5). Некоторые из этих генов являются общими с другими родственными аутоиммунными заболеваниями, что подтверждает идею об общих патогенных путях, лежащих в основе аутоиммунного дисбаланса (6,7).

Недавно наша группа опубликовала первое полногеномное ассоциативное исследование (GWAS), проведенное у пациентов с ССЭ на Кавказе (5).GWAS часто сопровождаются последующими исследованиями, сфокусированными на регионах, где наблюдаются пики ассоциации, не только в ассоциациях, достигших уровня значимости GWAS, но также и в тех, которые ниже уровня GWAS, но могут привести к истинной ассоциации с заболеванием. В этой линии однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в локусе IL12RB2 показал предполагающий сигнал ассоциации в ранее упомянутом GWAS [ P _MH = 1,92 × 10 ⁻⁵ отношение шансов (OR) = 1 .19 (1.10–1.29)] (5).

Примечательно, что связывание интерлейкина 12 (IL-12) с его рецептором сильно индуцирует продукцию IFNγ и способствует дифференцировке Т-хелперов в клетках Th2 (8). Кроме того, несколько экспериментальных и клинических исследований выявили причастность IL-12 и IFNγ к развитию аутоиммунного воспаления (8,9). Рецептор IL-12 (IL-12R) состоит из двух субъединиц, субъединицы β1 IL-12R (IL-12Rβ1) и субъединицы β2 IL-12R (IL-12Rβ2), которые обе гомологичны gp130 (общий компонент рецепторов для несколько цитокинов I типа) (10).

IL12RB2 кодирует IL-12Rβ2, который составляет трансдуцирующий компонент гетеродимера рецептора и привлекает различные тирозинкиназы, преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (11–13). Интересно, что у животных моделей, лишенных передачи сигналов IL12Rβ2, развиваются аутоиммунные события (14). Более того, полиморфизмы в области гена IL12RB2 и выше этого локуса были связаны с несколькими аутоиммунными заболеваниями человека, такими как псориаз (PS) (15), первичный билиарный цирроз (PBC) (16), болезнь Бехчета (17,18). и гигантоклеточный артериит (ГКА) (19).

Таким образом, с целью изучения возможной роли гена IL12RB2 в SSc, мы провели последующее исследование GWAS в различных европейских и американских кавказских когортах.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ области IL12RB2 в наборе GWAS

Десять SNP в области IL12RB2 были включены в исходный набор для анализа GWAS, шесть из них оказались значимо связаны с SSc, но только четыре остались значимыми после коррекции GC (Таблица 1).Однако условная логистическая регрессия показала, что среди первоначально наблюдаемых ассоциаций только ассоциация rs37 была независимой от других (таблица 1). Паттерны неравновесия сцепления HapMap определили rs37 (не включенный в фазу GWAS) как уникальный tag-SNP для rs37. Следовательно, для репликации были выбраны как наиболее ассоциированный SNP (rs37), так и этот тег-SNP (rs37).

Объединенная логистическая регрессия генетических вариантов IL12RB2 в когорте GWAS (2309 пациентов с SSc и 5161 контроль)

285 −1,71 × 1063

RB в объединенной логистической регрессии

Когорта GWAS (2309 пациентов с SSc и 5161 контрольная группа)
905 905 905 905 905 0,39 0,95 0,05

285 −1,71 × 1063

67,6285,609 902

SNP .	Chr: 1 позиция (бп) .	Минорный аллель .	P журнал .	ИЛИ .	п. GC .	P -значение: добавить к rs37	.	ИЛИ и RS37	.	P -значение rs37	добавить в SNP .	ИЛИ rs37	и SNP .	r 2 с rs37	.
rs	0	67,532,728	G	2,93 × 10 −2	1,08	3,91 × 10 −2		0,12	1,09	1,19	0,02
rs12131065	67,541,594	A	0,16	0.94	0,18	0,20	0,95	7,72 × 10 −6	1,19	0,001
rs37	67,549,609	4,74 × 10 −6	1,23	0,23
rs10489627	67,552,264	G	4,88 × 10 −2	1.08	0,06	0,83	0,99	4,98 × 10 −5	1,20	0,23
rs2066445	67,554,563	905 905 985 5 0,93	7,62 × 10 −6	1,20	0,0005
rs37		67,594,965	A	6,36 × 10 −6	1.20	1,92 × 10 −5	NA	NA	NA	NA	NA
RS3828069	67,612,161	G		0,44	0,96	4,28 × 10 −5	1,19	0,08
rs4297265	67,624,923	G	2,41 × 10 −2	0,39	0,96	9,86 × 10 −5	1,23	0,44
rs2270614	67,62856085 902	1,09	2,34 × 10 −2	0,41	0,96	1,04 × 10 −4	1,23	0,44
6755,25185 90,655 90,68524	1,05	0,27	0,92	1,00	1,31 × 10 −5	1,20	0,08

0,19 0,20 0,065 67,594,985 ^1,20 675855
5 1.66 × 10 ⁻²

SNP .	Chr: 1 позиция (бп) .	Минорный аллель .	P журнал .	ИЛИ .	п. GC .	P -значение: добавить к rs37	.	ИЛИ и RS37	.	P -значение rs37	добавить в SNP .	ИЛИ rs37	и SNP .	r 2 с rs37	.
rs	0	67,532,728	G	2,93 × 10 −2	1,08	3.91 × ​​10 −2	0,12	1,06	2,16 × 10 −5	1,19	0,02
rs12131065	67,541,594		0,95	7,72 × 10 −6	1,19	0,001
rs37	67,549,609	C	0,31	1.04	0,34	0,19	0,95	4,74 × 10 −6	1,23	0,23
rs10489627	67,552,264	9005	0,83	0,99	4,98 × 10 −5	1,20	0,23
rs2066445	67,554,563	A	0.09	0,93	0,11	0,11	0,93	7,62 × 10 −6	1,20	0,0005
rs37		6 67,594,985		1,92 × 10 −5	NA	NA	NA	NA	NA
rs3828069	67,612,161	G	4.24 × 10 −2	0,91	0,05	0,44	0,96	4,28 × 10 −5	1,19	0,08
rs4297265 5 905 905 −2	1,09	2,41 × 10 −2	0,39	0,96	9,86 × 10 −5	1,23	0,44
1,09	2,34 × 10 −2	0,41	0,96	1,04 × 10 −4	1,23	0,44
5,2 5 5 905,685 A	0,24	1,05	0,27	0,92	1,00	1,31 × 10 −5	1,20	0,08

Таблица Несмотря на потерю наблюдаемой связи после корректировки для множественного тестирования ), мы также включили rs0 в первую фазу наблюдения.Этот генетический вариант был расположен в межгенной области между IL12RB2 и IL23R , и это был последний SNP GWAS, содержащийся в блоке гаплотипа IL23R (рис. 1). Кроме того, этот полиморфизм отображен в горячей точке рекомбинации, идентифицированной в проекте HapMap (фаза II, кавказские и азиатские популяции; http://www.hapmap.org) и в предыдущих отчетах (17).

Рисунок 1.

Фаза GWAS области IL12RB2 . График региональной ассоциации, частота рекомбинации, картина неравновесия по сцеплению и попарные r ² SNP с rs37.

Рисунок 1. Фаза

GWAS области IL12RB2 . График региональной ассоциации, частота рекомбинации, картина неравновесия по сцеплению и попарные r ² SNP с rs37.

Европейский этап последующего наблюдения

Таблица 2 показывает объединенный анализ семи независимых белых европейских когорт трех SNP, проанализированных на первом этапе последующего наблюдения. Никаких доказательств связи для rs0 не наблюдалось. Несмотря на первоначальную ассоциацию rs37 и rs37, после выполнения множественной коррекции теста Бонферрони только ассоциация rs37 оставалась значимой (таблица 2).Объединенный анализ этого генетического варианта в когорте GWAS и независимый набор последующих наблюдений выявил заметную статистически значимую связь [ P _MH = 5,19 × 10 ^-7 OR = 1,16 (1,09–1,22), Таблица 3. ].

Таблица 2.

Распределение генотипов и аллелей IL12RB2 генетических вариантов у европейских пациентов с ССЗ и контрольных наблюдений (3344 SSc / 3848 контроль)

1,22

SNP .	1/2 .	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
		1/1 ( n ) .	1/2 (н) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	1/1 (п) .	1/2 ( n ) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	P Bonf .	П BD .
rs	0	C / T	0,22 (827)	0,48 (1807)	0,29 (1094)	0,46	0,22 (15687)	0,409 )	0,46	0,96	1.00	0,93–1,07	1	NS
rs37	T / C	0,08 (280)	0,37 (1334)	0,55 (1978)	0,26	0,39 (1196)	0,52 (1617)	0,28	3,35 × 10 −2	1,09	1,01–1,18	0,10	NS
85 G53790 905 905 905 905 905 (241)	0.37 (1169)	0,56 (1773)	0,26	0,09 (282)	0,38 (1187)	0,52 (1616)	0,28	4,84 × 10 −3	1,12	0,01	NS

1,18 2885 905 0,09

SNP .	1/2 .	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
		1/1 ( n ) .	1/2 (н) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	1/1 (п) .	1/2 ( n ) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	P Bonf .	П BD .
rs	0	C / T	0,22 (827)	0,48 (1807)	0,29 (1094)	0,46	0,22 (15687)	0,409 )	0,46	0,96	1,00	0,93–1,07	1	NS
rs37	T / C	0,08 (280)	0.37 (1334)	0,55 (1978)	0,26	0,09 (273)	0,39 (1196)	0,52 (1617)	0,28	3,35 × 10 -2	1,09 1,09	0,10	NS
rs37		A / G	0,08 (241)	0,37 (1169)	0,56 (1773)	0,26	0,52 (1616)	0.28	4,84 × 10 −3	1,12	1,04–1,22	0,01	NS

Таблица 2.

Генотип и распределение аллелей IL12RB2 генетических вариантов у европейских пациентов с SSc и контрольной группы. плановое исследование (3344 SSc / 3848 контроль)

SNP .	1/2 .	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
		1/1 ( n ) .	1/2 (н) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	1/1 (п) .	1/2 ( n ) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	P Bonf .	П BD .
rs	0	C / T	0,22 (827)	0,48 (1807)	0,29 (1094)	0,46	0,22 (15687)	0,409 )	0,46	0,96	1,00	0,93–1,07	1	NS
rs37	T / C	0.08 (280)	0,37 (1334)	0,55 (1978)	0,26	0,09 (273)	0,39 (1196)	0,52 (1617)	0,28	3,35 × 108 −2	3,35 × 10 −2	1,09	1,01–1,18	0,10	NS
rs37		A / G	0,08 (241)	0,37 (1169)	0,56 (1773) 905 285 0,26	0,38 (1187)	0.52 (1616)	0,28	4,84 × 10 −3	1,12	1,04–1,22	0,01	NS

905 905 1,96–905 1.07 905 905 1773) 90585 0,04–1,22 905

SNP .	1/2 .	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
		1/1 ( n ) .	1/2 (н) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	1/1 (п) .	1/2 ( n ) .	2/2 ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	P Bonf .	П BD .
RS	0	К / Т	0.22 (827)	0,48 (1807)	0,29 (1094)	0,46	0,22 (687)	0,49 (1545)	0,30 (934)	0,46	0,96	1	NS
rs37	T / C	0,08 (280)	0,37 (1334)	0,55 (1978)	0,26	905 (275) 1196 (273)	0,52 (1617)	0.28	3,35 × 10 −2	1,09	1,01–1,18	0,10	NS
rs37		A / G		0,08 (241)	0,26	0,09 (282)	0,38 (1187)	0,52 (1616)	0,28	4,84 × 10 −3	1,12	1,04–1,22

Таблица 3.

Генотип и распределение аллелей генетического варианта IL12RB2 rs37 у пациентов с ССЗ и контрольной группы в трехэтапном исследовании ассоциации

905)

.	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
Население (CTRL / SSc) .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	П BD .
Когорта GWAS (5161/2309)	0.06 (332)	0,37 (1911)	0,57 (2918)	0,25	0,08 (196)	0,40 (919)	0,52 (1194)	0,28	1,92 × 108 −5	1,19	1,10–1,29	NS
Европейское наблюдение (3183/3085)	0,08 (241)	0,37 (1169)	0,56 (1773)	0,26	0,38 (1187)	0,52 (1161)	0.28	4,84 × 10 −3	1,12	1,04–1,22	NS
GWAS + Европейское последующее наблюдение (8344/5394)	0,07 (573)	0,37 ) 0,56 (4691)	0,25	0,09 (478)	0,39 (2106)	0,52 (2810)	0,28	5,19 × 10 −7	1,16	1,09–5,22	1,09–5,22
Последующие действия в США (1139/597)	0.05 (60)	0,37 (417)	0,58 (662)	0,24	0,10 (59)	0,39 (231)	0,51 (307)	0,29	a — 2,82 × 10 4	1,34	1,14–1,57	NA
GWAS + наблюдение в Европе + США (9483/5991)	0,07 (633)	0,37 (3497)	0,56 (53598 905) 0,25	0,09 (537)	0,39 (2337)	0.52 (3117)	0,28	2,82 × 10 −9	1,17	1,11–1,24	NS

905)

.	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
Население (CTRL / SSc) .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	П BD .
Когорта GWAS (5161/2309)	0.06 (332)	0,37 (1911)	0,57 (2918)	0,25	0,08 (196)	0,40 (919)	0,52 (1194)	0,28	1,92 × 108 −5	1,19	1,10–1,29	NS
Европейское наблюдение (3183/3085)	0,08 (241)	0,37 (1169)	0,56 (1773)	0,26	0,38 (1187)	0,52 (1161)	0.28	4,84 × 10 −3	1,12	1,04–1,22	NS
GWAS + Европейское последующее наблюдение (8344/5394)	0,07 (573)	0,37 ) 0,56 (4691)	0,25	0,09 (478)	0,39 (2106)	0,52 (2810)	0,28	5,19 × 10 −7	1,16	1,09–5,22	1,09–5,22
Последующие действия в США (1139/597)	0.05 (60)	0,37 (417)	0,58 (662)	0,24	0,10 (59)	0,39 (231)	0,51 (307)	0,29	a — 2,82 × 10 4	1,34	1,14–1,57	NA
GWAS + наблюдение в Европе + США (9483/5991)	0,07 (633)	0,37 (3497)	0,56 (53598 905) 0,25	0,09 (537)	0,39 (2337)	0.52 (3117)	0,28	2,82 × 10 −9	1,17	1,11–1,24	NS

Таблица 3.

Распределение генотипов и аллелей IL12RB2 rs37 пациентов контрольная группа в трехэтапном исследовании ассоциации

0,50 1194) 1,22

.	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
Население (CTRL / SSc) .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	П BD .
Когорта GWAS (5161/2309)	0,06 (332)	0,37 (1911)	0,57 (2918)	0,25	0,08 (196)	0,28	1,92 × 10 −5	1,19	1,10–1,29	NS
Европейское наблюдение (3183/3085)	0,08 (241)	0.37 (1169)	0,56 (1773)	0,26	0,09 (282)	0,38 (1187)	0,52 (1161)	0,28	4,84 × 10 −3	1,12	NS
GWAS + Европейское наблюдение (8344/5394)	0,07 (573)	0,37 (3080)	0,56 (4691)	0,25	0,09 (478) 0,39 905 2106)	0,52 (2810)	0.28	5,19 × 10 −7	1,16	1,09–1,22	NS
Последующие действия в США (1139/597)	0,05 (60)	0,37 (417)	0,58 662)	0,24	0,10 (59)	0,39 (231)	0,51 (307)	0,29	a 2,82 × 10 −4	1,34	1,14–1,57 905
GWAS + наблюдение в Европе + США (9483/5991)	0.07 (633)	0,37 (3497)	0,56 (5353)	0,25	0,09 (537)	0,39 (2337)	0,52 (3117)	0,28	900 2,82 × 1063 96298 −9	1,17	1,11–1,24	NS

0,50 1194) 1,22 −9

.	УПРАВЛЕНИЕ .				SSc .
Население (CTRL / SSc) .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	AA ( n ) .	AG ( n ) .	GG ( n ) .	МАФ .	P MH .	ИЛИ .	95% ДИ .	П BD .
Когорта GWAS (5161/2309)	0,06 (332)	0,37 (1911)	0,57 (2918)	0,25	0,08 (196)	0,28	1,92 × 10 −5	1,19	1,10–1,29	NS
Европейское наблюдение (3183/3085)	0,08 (241)	0.37 (1169)	0,56 (1773)	0,26	0,09 (282)	0,38 (1187)	0,52 (1161)	0,28	4,84 × 10 −3	1,12	NS
GWAS + Европейское наблюдение (8344/5394)	0,07 (573)	0,37 (3080)	0,56 (4691)	0,25	0,09 (478) 0,39 905 2106)	0,52 (2810)	0.28	5,19 × 10 −7	1,16	1,09–1,22	NS
Последующие действия в США (1139/597)	0,05 (60)	0,37 (417)	0,58 662)	0,24	0,10 (59)	0,39 (231)	0,51 (307)	0,29	a 2,82 × 10 −4	1,34	1,14–1,57 905
GWAS + наблюдение в Европе + США (9483/5991)	0.07 (633)	0,37 (3497)	0,56 (5353)	0,25	0,09 (537)	0,39 (2337)	0,52 (3117)	0,28	900 2,82 × 1063	1,17	1,11–1,24	NS

Объединенный стратифицированный анализ подгруппы и титра аутоантител, включающий GWAS и европейские когорты последующего наблюдения, показал устойчивые статистически значимые сигналы ассоциации риска во всех подгруппах рассматриваемого заболевания (дополнительная информация Данные).

Последующая фаза в США

Для подтверждения сигнала rs37 была включена независимая американская когорта (597 SSc и 1139 контрольных). Анализ частоты случай – контроль выявил сильную связь [ P _χ2 = 2,82 × 10 ^–4 OR = 1,34 (1,14–1,57), таблица 3]. После стратификации только подгруппа lcSSc достигла статистической значимости, вероятно, из-за недостатка мощности, поскольку другие подгруппы относительно меньше (дополнительные данные).

Общий объединенный анализ rs37, включающий набор GWAS, а также наборы для последующего наблюдения в Европе и США, достиг статистически значимой ассоциации на уровне GWAS для всей группы пациентов с ССД [ P _MH = 2,82 × 10 ^{— 9} OR = 1,17 (1,11–1,24)] и оставался значимым после стратификации во всех подгруппах (таблица 3 и дополнительные данные). Следовательно, мы предполагаем, что ассоциация, обнаруженная в rs37, скорее всего, принадлежала всей группе пациентов с ССД, а не какой-либо из ее подгрупп.Распределение аллелей в индивидуальной популяции rs37 и тесты ассоциации показаны в дополнительных данных.

Анализ зависимости локуса IL23R

Стремясь дополнительно подтвердить независимость сообщенного сигнала IL12RB2 от локуса IL23R , мы проанализировали ассоциацию SNP в области IL23R , которые были включены в начальную фазу GWAS, и их влияние на IL12RB2 ассоциация rs37.Область IL23R содержала 27 SNP, и только 4 из них показали некоторую маргинальную связь с SSc, учитывая нескорректированные значения P (дополнительные данные). Тем не менее, ассоциация, наблюдаемая в rs37, была обнаружена независимо от этих слабых сигналов (дополнительные данные).

ОБСУЖДЕНИЕ

Наши данные однозначно подтверждают связь IL12RB2 rs37 с SSc. Эффект риска минорного аллеля IL12RB2 rs37 соответствует во всех проанализированных когортах, за исключением итальянской популяции.В отличие от других когорт, минорный аллель rs37 * A чрезмерно представлен в контроле по сравнению с пациентами с SSc в итальянской выборке. Итальянская контрольная группа показала самую высокую частоту минорных аллелей среди всех включенных популяций, а неравновесие по сцеплению между rs37 и rs37 в итальянской когорте было значительно ниже ( r ² = 0,70), чем в других европейских популяциях ( rs). ² > 0,90). Кроме того, это избыточное представительство минорного аллеля rs37 * A также наблюдается в популяции TSI (тосканский в Италии) в проекте HapMap (фаза III) (MAF _TSI = 0.30) по сравнению с популяцией CEU (MAF _CEU = 0,26). Однако неравновесие по сцеплению, наблюдаемое между rs37 и rs37 в популяции Hapmap TSI по сравнению с популяцией CEU, уменьшилось очень незначительно ( r ² _TSI = 0,97, r ² _CEU = 1). Следовательно, вполне вероятно, что наблюдаемые расхождения в итальянской выборке были связаны с этническими различиями в паттернах неравновесия по сцеплению. Подтверждая это предположение, тест BD выявил значительную гетерогенность в общем объединенном анализе lcSSc, вызванную итальянскими пациентами (P _BD с итальянской популяцией = 0.04; P _BD без итальянского населения = 0,45). Хотя случаи и контроли были сопоставлены географически, потенциальный эффект подструктуры популяции в репликационных когортах нельзя было контролировать путем получения основных компонентов на основе конкретной популяции, как это было выполнено для когорт GWAS, из-за отсутствия высокой пропускной способности. информация о генотипе этих людей. Учитывая сообщаемый гетерогенный генетический фон для итальянских популяций (20), нельзя игнорировать влияние этого фактора на отклонения, наблюдаемые в нашей итальянской подгруппе.

Как указано выше, различные генетические варианты IL12RB2 были связаны с множественными аутоиммунными заболеваниями (15–19). Однако тот факт, что один и тот же вариант IL12RB2 , rs37, был связан с повышенной чувствительностью как к PBC, так и к GCA (16,19), вместе с отсутствием связи в наших данных с близлежащим высокосвязанным вариантом (rs37), предполагают, что интронный SNP rs37 может маркировать функциональный вариант или даже сам по себе пока неизвестен.

Ген IL12RB2 отображается близко к кодирующему гену IL-23R ( IL23R ), которые расположены на расстоянии <50 т.п.н. друг от друга. IL-23R связывает цепь IL-12Rβ1, составляющую гетеродимерный рецептор IL-23 (21). Хотя полиморфизм IL23R был связан с различными аутоиммунными заболеваниями (22–28), его значение в SSc неясно (29–31). В этом отчете анализ условной регрессии показал, что ассоциация IL12RB2 rs37 с SSc не зависит от всех изученных генетических полиморфизмов IL23R , даже от миссенс-варианта IL23R rs11209026 (Arg281Gln).Следовательно, мы предполагаем, что сообщаемая ассоциация гена IL12RB2 с чувствительностью к SSc не зависит от локуса IL23R . Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для изучения возможного влияния генетических вариантов IL12RB2 на экспрессию гена IL23R .

Уровни IL-12 повышены в сыворотке пациентов с SSc, а также в жидкости альвеолярного лаважа (BAL-f) у пациентов с SSc-ассоциированным интерстициальным заболеванием легких (ILD) (32,33).Хотя классическая роль IL-12 в иммунном дисбалансе в основном связана с провоспалительным клеточным иммунитетом и ответом Th2 (9), а повышенные уровни IL-12 коррелируют с повреждением сосудов почек (32), роль IL-12 В патогенезе ССД следует учитывать осторожность. Действительно, пациенты с ССД и особенно пациенты с ВЗЛ имеют Th3-поляризованный ответ (34). Кроме того, было высказано предположение, что IL-12 управляет дрейфом от ответа Th3 к ответу Th2, что улучшает оценку кожи у пациентов с СС (35).Более того, известно, что IL-12 оказывает антифиброзное действие на фибробласты (36), а введение плазмиды, кодирующей IL-12, на мышиную модель SSc с плотной кожей предотвращает накопление коллагена в коже (37). С другой стороны, участие IL-12Rβ2 в аутоиммунных событиях также кажется сложным. Например, мыши с нокаутом IL12rb2 не проявляют цитотоксичности NK, опосредованной IL-12 (38), и известно, что ось IL-12 / IL-12Rβ2 имеет решающее значение для генерации аутореактивных клеток Th2 (39), но, несмотря на в результате у этих мышей развиваются спонтанные аутоиммунные патологии (иммунный комплексный гломерулонефрит) и В-клеточные опухоли за счет сильной повышающей регуляции IL-6 (14,40).Кроме того, IL-12R передает сигналы преимущественно через путь STAT, особенно через STAT4 (37,40). В этой связи следует отметить, что полиморфизмы в гене STAT4 являются хорошо установленными факторами риска ССД (4). Следовательно, вполне вероятно, что генетически предрасположенные люди могут иметь тонкие различия в регуляции сигнального пути IL-12, которые могут влиять на прогноз СС.

На сегодняшний день только несколько локусов, связанных с SSc, достигли уровня значимости GWAS (то есть P -значение <5.00 × 10 ⁻⁸ ), как в ранее упомянутом GWAS, так и в недавних исследованиях: область HLA, STAT4 , TNPO3-IRF5 , CD247 , PSORS1C1 , TNIP1 и IRF8 (5 , 41,42). Следовательно, мы считаем, что сообщаемая значимая ассоциация на уровне GWAS может внести весомый вклад в генетические знания о заболевании.

В заключение, мы впервые сообщаем об ассоциации генетического варианта IL12RB2 с SSc.Наши данные вместе с предыдущими отчетами идентифицируют IL12RB2 как общий генетический фактор риска аутоиммунитета.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Субъектов

Когорта GWAS состояла из 2309 пациентов с SSc и 5161 контрольной группы кавказского происхождения из Испании, Германии, Нидерландов и США из ранее опубликованного исследования (5) . В первую фазу наблюдения вошли 3085 пациентов с ССЗ и 3183 контрольная группа из семи европейских кавказских когорт (Испания, Германия, Нидерланды, Италия, Швеция, Великобритания и Норвегия).Второй этап наблюдения включал 1736 дополнительных людей европеоидной расы из США (597 SSc и 1139 контрольных). Все пациенты соответствовали критериям классификации Американского колледжа ревматологов (ACR) 1980 года для ССД (43) или критериям, предложенным для ранней ССД (44). Кроме того, пациенты были классифицированы как имеющие lcSSc или dcSSc, как описано в LeRoy et al. (3).

Для установления клинического фенотипа пациентов с ССД были собраны следующие клинические данные: возраст, пол и наличие SSc-специфических аутоантител (Ab) ATA и ACA (дополнительные данные).Контрольная популяция состояла из неродственных здоровых людей, набранных в тех же географических регионах, что и пациенты с СС, и сопоставимых по возрасту, полу и этнической принадлежности с группами пациентов с СС.

Исследование было одобрено местными этическими комитетами всех участвующих центров. И пациенты, и контрольная группа были включены в исследование после письменного информированного согласия. ДНК пациентов и контрольной группы получали стандартными методами.

Выбор SNP

В фазу скрининга GWAS мы включили область размером 116 т.п.н., охватывающую область IL12RB2 и примерно на 13 т.п.н. выше и ниже этого локуса, от пары оснований от 67 530 000 до 67 646 000 в хромосоме 1 в когортах GWAS.После фильтрации QC, как описано в Radstake et al . (5) были доступны данные генотипирования для 10 SNP в этом регионе на хромосоме 1. Та же процедура была применена для анализа области IL23R , которая содержала 163 т.п.н. и 27 SNP.

TaqMan SNP-генотипирование последующих когорт выполняли в системе 7900HT с полимеразной цепной реакцией в реальном времени (ПЦР) от Applied Biosystems в соответствии с предложениями производителя (Фостер-Сити, Калифорния, США).

Статистический анализ

Значимость была рассчитана с использованием таблиц сопряженности 2 × 2 и точного критерия Фишера или χ ² , если необходимо, для получения значений P , OR и 95% доверительных интервалов с использованием PLINK (v1.07) программное обеспечение (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/). P — значения ниже 0,05 считались статистически значимыми. Поправка Бонферрони и GC, как описано в Radstake et al . (5) были применены. Равновесие Харди – Вайнберга (HWE) было проверено для всех SNP, сравнивая наблюдаемое распределение генотипов в контроле с ожидаемым распределением генотипов в HWE с помощью точного критерия Фишера или χ ² , если необходимо, как описано в Radstake et al .(5). Логистическая регрессия и анализы условной логистической регрессии (с учетом различных когорт как коварианты) были выполнены с использованием программного обеспечения PLINK. Паттерны неравновесия сцепления по всему региону в фазах I и II проекта HapMap (популяция CEU) определили SNP с пометкой гаплотипа с использованием программного обеспечения Haploview (v.4.2) (http://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). SNP, включенные в фазу GWAS, были принудительно включены в список SNP. В этой области на хромосоме 1 скорость рекомбинации была оценена из общедоступной базы данных HapMap с использованием LocusZoom (v.1.1) программное обеспечение (http://csg.sph.umich.edu/locuszoom/) (45). SNP & Variation Suite версии 7.5.1 (Golden Helix Inc.) и программное обеспечение LocusZoom были использованы для композиции, представленной на рисунке 1. Мета-анализ Кокрана – Мантеля – Хензеля был проведен для контроля различий между популяциями, как это реализовано в программном обеспечении PLINK. Кроме того, в каждом метаанализе выполнялся тест Бреслоу-Дея (тест BD), реализованный в PLINK, для оценки однородности ассоциации между популяциями. Мощность всей группы пациентов с ССД и контроля достигла 100%.Мощность рассчитывалась с использованием программного обеспечения Power Calculator for Genetic Studies 2006 (46) и допущения аддитивной модели (значение P = 0,01 OR = 1,20). Показатель успешности генотипирования в когорте GWAS составил 99,8%, а в наборе репликации — более 95%.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ

Дополнительные данные.

Заявление о конфликте интересов . Ничего не объявлено.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Работа поддержана следующими грантами: J.M. финансировался GEN-FER от Испанского общества ревматологов, SAF2009-11110 от Министерства науки Испании, CTS-4977 от Хунта-де-Андалусия, Испания, частично программой Redes Temáticas de Investigación Cooperativa Sanitaria, RD08 / 0075 ( RIER) от Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Испания, и от Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). T.R.D.J.R. был профинансирован лауреатом VIDI Голландской исследовательской ассоциации (NWO) и Голландским фондом артрита (National Reumafonds). J.M.и T.R.D.J.R. были спонсированы грантом Программы борьбы с сиротами Европейской лиги против ревматизма (EULAR). B.P.C.K. поддерживается Голландским фондом исследований диабета (грант 2008.40.001) и Голландским фондом артрита (Reumafonds, грант № 09-1-408). T.W. был предоставлен DFG WI 1031 / 6.1 и DFG KFO 250 TP03. НЕТ. был профинансирован PI-0590-2010, Consejería de Salud, Хунта де Андалусия, Испания. Исследования в США проводились при поддержке NIH / NIAMS Scleroderma Registry and DNA Repository (N01-AR-0-2251), NIH / NIAMS-RO1- AR055258 и NIH / NIAMS Center of Research Translation in Scleroderma (1P50AR054144) и Министерства обороны Конгресса США. Управляемые программы медицинских исследований (W81XWH-07-01-0111).

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим Софию Варгас, Соню Гарсиа и Хему Робледо за их отличную техническую помощь, а также всех пациентов и контрольных доноров за их существенное сотрудничество. Мы благодарим Banco Nacional de ADN (Университет Саламанки, Испания) и Норвежский реестр доноров костного мозга, предоставившие часть контрольных образцов ДНК. Мы также благодарны EUSTAR (группа EULAR по испытаниям и исследованиям склеродермии) и Немецкой сети системного склероза за содействие в реализации этого проекта.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Испанская группа склеродермии : Норберто Ортего-Сентено и Ракель Риос, Unidad de Enfermedades Sistémicas Autoinmunes, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Гранада; Нурия Наваррете, Служба внутренней медицины, Больница Вирхен-де-лас-Ньевес, Гранада; Роза Гарсиа Порталес, Служба реуматологии, больница Вирхен-де-ла-Виктория, Малага; Лагеря Марии Терезы, Международная медицинская служба, больница Карлоса Хайя, Малага; Антонио Фернандес-Небро, Служба реуматологии, больница Карлоса Хайя, Малага; Мария Ф.Гонсалес-Эскрибано, Служба инмунологии, больница Вирхен-дель-Росио, Севилья; Хулио Санчес-Роман и Мо Хесус Кастильо, Служба внутренней медицины, Госпиталь Вирхен-дель-Росио, Севилья; Му Анхелес Агирре и Инмакулада Гомес-Грасиа, Служба реуматологии, больница королевы Софии, Кордова; Бенхамин Фернандес-Гутьеррес и Луис Родригес-Родригес, Служба реуматологии, Клиническая больница Сан-Карлос, Мадрид; Эстер Висенте, Служба реуматологии, больница Ла Принсеса, Мадрид; Хосе Луис Андреу, Служба реуматологии, больница Пуэрта дель Йерро, Мадрид; Палома Гарсия де ла Пенья, Служба реуматологии, Мадридская больница Норте Санчинарро, Мадрид; Франсиско Хавьер Лопес-Лонго и Лина Мартинес, Служба реуматологии, больница общего университета имени Грегорио Мараньона, Мадрид; Висенте Фоноллоса, Служба внутренней медицины, Больница Валле-де-Эброн, Барселона; Жерар Эспиноза, Служба внутренней медицины, больничная клиника, Барселона; Карлос Толоса, Служба внутренней медицины, больница Парк Таули, Сабадель; Анна Прос, Служба Реуматологии, Госпиталь Дель Мар, Барселона; Моника Родригес Карбальейра, Служба внутренней медицины, Университетская больница Мутуа Терраса, Барселона; Франсиско Хавьер Нарваес, Служба реуматологии, Университетская больница Бельвитже, Барселона; Мигель Анхель Гонсалес-Гей, Служба Реуматологии, Университетская больница Маркиза де Вальдесилья, Сантандер; Бернардино Диас, Луис Трапиелла и Мария Гальего, Служба внутренней медицины, Центральная больница Астурии, Овьедо; Мария дель Кармен Фрейре и Инес Вакейро, Unidad de Trombosis y Vasculitis, Servicio de Medicina Interna, Hospital Xeral-Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, Виго; Мария Виктория Эгурбиде, Служба внутренней медицины, Госпиталь де Крусес, Баракальдо; Луис Саез-Комет, Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Университетская больница Мигеля Сервета, Сарагоса; Федерико Диас и Ванеса Эрнандес, Служба реуматологии, Университетская больница Канарских островов, Тенерифе; Эмма Бельтран и Служба реуматологии, Госпиталь доктора Песет Алехандре, Валенсия; Хосе Андрес Роман-Иворра, Служба реуматологии, Университетская и политехническая больница Ла Фе, Валенсия.

ССЫЛКИ

1

Габриэлли

А.

Avvedimento

Е.В.

Криг

т.

Склеродермия

Н.Англ. J. Med.

2009

360

1989

2003

2

Кацумото

T.R.

Уитфилд

M.L.

Коннолли

М.К.

Патогенез системного склероза

Annu.Преподобный Патол.

2011

6

509

537

3

Лерой

E.C.

Черный

В.

Fleischmajer

р.

Яблонска

с.

Криг

т.

Медсгер

Т.А.

Младший

Роуэлл

Н.

Wollheim

F.

Склеродермия (системный склероз): классификация, подгруппы и патогенез

Дж.Ревматол.

1988

15

202

205

4

Мартин

Дж.

Fonseca

В.

Генетика склеродермии

Curr. Ревматол.Реп.

2011

13

13

20

5

Радстейк

T.R.

Горлова

О.

Руэда

Б.

Мартин

Дж.E.

Ализаде

B.Z.

Паломино-Моралес

р.

Coenen

M.J.

Фонк

M.C.

Воскуйл

А.E.

Schuerwegh

А.Дж.

и другие.

Полногеномное ассоциативное исследование системного склероза идентифицирует CD247 как новый локус восприимчивости

Nat. Genet.

2010

42

426

429

6

Жернакова

А.

фургон Димен

г.

Wijmenga

В.

Выявление общего патогенеза на основе общей генетики иммунных заболеваний

Nat. Преподобный Жене.

2009

10

43

55

7

Грегерсен

с.К.

Ольссон

Л. М.

Последние достижения в генетике аутоиммунных заболеваний

Annu. Rev. Immunol.

2009

27

363

391

8

Паунович

В.

Кэрролл

л.с.

Vandenbroeck

к.

Гадина

М.

Сигнализация, воспаление и артрит: перекрестные сигналы: роль интерлейкина (ИЛ) -12, -17, -23 и -27 в аутоиммунитете

Ревматология (Оксфорд)

2008

47

771

776

9

Каспи

р.Р.

IL-12 при аутоиммунных заболеваниях

Clin. Иммунол. Immunopathol.

1998

88

4

13

10

Охотник

C.A.

Новые члены семейства IL-12: IL-23 и IL-27, цитокины с дивергентными функциями

Nat.Rev. Immunol.

2005

5

521

531

11

Бекон

C.M.

McVicar

Д.В.

Ортальдо

J.R.

Рис

р.С.

О’Ши

J.J.

Джонстон

J.A.

Интерлейкин 12 (IL-12) индуцирует фосфорилирование тирозином JAK2 и TYK2: дифференциальное использование тирозинкиназ семейства Janus IL-2 и IL-12

J. Exp. Med.

1995

181

399

404

12

Якобсон

Н.Г.

Сабо

S.J.

Вебер-Нордт

Р.М.

Чжун

З.

Шрайбер

Р. Д.

Дарнелл

Дж.E.

Младший

Мерфи

К.

Передача сигналов интерлейкина 12 в Т-хелперных клетках типа 1 (Th2) включает фосфорилирование тирозина сигнального преобразователя и активатора транскрипции (Stat) 3 и Stat4

J. Exp. Med.

1995

181

1755

1762

13

Ан

H.J.

Томура

М.

Ю

W.G.

Ивасаки

М.

Парк

W.R.

Хамаока

т.

Фудзивара

H.

Необходимость отдельных киназ Януса и белков STAT для пролиферации Т-клеток по сравнению с продуцированием IFN-гамма после стимуляции IL-12

J. Immunol.

1998

161

5893

5900

14

Airoldi

И.

Ди Карло

E.

Cocco

В.

Соррентино

В.

Fais

F.

Килли

М.

Д’Антуоно

т.

Коломбо

М.П.

Пистойя

В.

Отсутствие передачи сигналов Il12rb2 предрасполагает к спонтанному аутоиммунитету и злокачественному образованию

Кровь

2005

106

3846

3853

15

Лю

Ю.

Шлемы

В.

Ляо

Вт.

Заба

L.C.

Дуань

с.

Гарднер

Дж.

Мудрый

В.

Шахтер

А.

Маллой

M.J.

Пуллингер

C.R.

и другие.

Полногеномное ассоциативное исследование псориаза и псориатического артрита позволяет выявить новые локусы болезни

PLoS Genet.

2008

4

e1000041

16

Хиршфилд

г.

Лю

Х.

Сюй

В.

Лю

Ю.

Се

г.

Gu

Х.

Ходунки

E.J.

Цзин

к.

Джуран

г. до н.э.

Мейсон

A.L.

и другие.

Первичный билиарный цирроз, связанный с вариантами HLA, IL12A и IL12RB2

Н.Англ. J. Med.

2009

360

2544

2555

17

Реммерс

E.F.

Косан

F.

Кирино

Ю.

Омбрелло

М.J.

Abaci

Н.

Саториус

В.

Le

J.M.

Ян

Б.

Корман

Б.Д.

Чакирис

А.

и другие.

Полногеномное исследование ассоциации выявляет варианты в областях MHC класса I, IL10 и IL23R-IL12RB2, связанные с болезнью Бехчета

Nat. Genet.

2010

42

698

702

18

Mizuki

Н.

мегуро

А.

Ота

М.

Оно

с.

Сиота

т.

Кавагое

т.

Ито

Н.

Кера

Дж.

Окада

E.

Яцу

к.

и другие.

Полногеномные исследования ассоциации идентифицируют IL23R-IL12RB2 и IL10 как локусы восприимчивости к болезни Бехчета

Nat.Genet.

2010

42

703

706

19

Родригес-Родригес

Л.

Кармона

F.D.

Кастанеда

с.

Миранда-Филлой

Дж.А.

Морадо

I.C.

Нарваэз

Дж.

Мари-Альфонсо

Б.

Гомес-Вакеро

В.

Амиго-Диас

E.

Риос-Фернандес

р.

и другие.

Роль полиморфизмов rs1343151 IL23R и rs37 IL12RB2 в гигантоклеточном артериите, подтвержденном биопсией

J. Rheumatol.

2011

38

889

892

20

Нелис

М.

Esko

т.

Маги

р.

Зимприч

F.

Зимприч

А.

Тончева

Д.

Карачанак

с.

Пискачкова

т.

Баласкак

I.

Пелтонен

Л.

и другие.

Генетическая структура европейцев: взгляд с северо-востока

PLoS ONE

2009

4

e5472

21

Trinchieri

г.

Пфланц

с.

Кастелейн

р.А.

Семейство гетеродимерных цитокинов IL-12: новые игроки в регуляции Т-клеточных ответов

Иммунитет

2003

19

641

644

22

Duerr

Р.Х.

Тейлор

К.Д.

Брант

S.R.

Риу

J.D.

Сильверберг

М.С.

Дали

M.J.

Стейнхарт

А.H.

Авраам

В.

Regueiro

М.

Гриффитс

А.

и другие.

Исследование ассоциации всего генома идентифицирует IL23R как ген воспалительного заболевания кишечника

Наука

2006

314

1461

1463

23

Оливер

Дж.

Руэда

Б.

Лопес-Невот

M.A.

Гомес-Гарсия

М.

Мартин

Дж.

Репликация ассоциации полиморфизма гена IL23R с воспалительным заболеванием кишечника

Clin.Гастроэнтерол. Гепатол.

2007

5

977

981

24

Каргилл

М.

Шроди

S.J.

Чанг

М.

Гарсия

В.E.

Брэндон

р.

Каллис

К.П.

Мацунами

Н.

Ардли

К.Г.

Чивелло

Д.

Катанский

J.J.

и другие.

Крупномасштабное исследование генетической ассоциации подтверждает IL12B и приводит к идентификации IL23R как генов риска псориаза

г. J. Hum. Genet.

2007

80

273

290

25

Бертон

с.Р.

Клейтон

D.G.

Кардон

L.R.

Крэддок

Н.

Deloukas

P.

Дункансон

А.

Квятковски

Д.П.

Маккарти

М.И.

Оувеханд

W.H.

Самани

Нью-Джерси

и другие.

Ассоциативное сканирование 14 500 несинонимичных SNP при четырех заболеваниях выявляет варианты аутоиммунитета

Nat. Genet.

2007

39

1329

1337

26

Руэда

Б.

Ороско

г.

Райя

E.

Фернандес-Суэйро

J.L.

Мулеро

Дж.

Бланко

F.J.

Вилчес

с.

Гонсалес-Гей

M.A.

Мартин

Дж.

Несинонимичный полиморфизм IL23R Arg381Gln определяет предрасположенность к анкилозирующему спондилиту

Ann. Реум. Дис.

2008

67

1451

1454

27

Нуньес

с.

Дема

Б.

Сенит

M.C.

Polanco

I.

Maluenda

В.

Арройо

р.

de las Heras

В.

Бартоломе

М.

de la Concha

E.G.

Urcelay

E.

и другие.

IL23R: локус восприимчивости к целиакии и рассеянному склерозу

Genes Immun.

2008

9

289

293

28

Цзян

З.

Ян

с.

Hou

с.

Ду

Л.

Се

Л.

Чжоу

H.

Kijlstra

А.

Ген IL-23R придает восприимчивость к болезни Бехчета в китайской популяции хань

Ann. Реум. Дис.

2010

69

1325

1328

29

Руэда

Б.

Броэн

Дж.

Торрес

О.

Симеон

В.

Ортего-Сентено

Н.

Schrijvenaars

М.М.

Фонк

М.С.

Fonollosa

В.

ван ден Хуген

F.H.

Coenen

M.J.

и другие.

Ген рецептора интерлейкина 23 не представляет риска системного склероза и не связан с фенотипом системного склероза.

Ann.Реум. Дис.

2009

68

253

256

30

Агарвал

S.K.

Гур

P.

Шете

с.

Пас

г.

Дивеча

Д.

Reveille

J.D.

Ассасси

с.

Тан

F.K.

Мэйс

М.Д.

Арнетт

F.C.

Ассоциация полиморфизмов рецептора интерлейкина 23 с положительностью антител к топоизомеразе I и легочной гипертензией при системном склерозе

J. Rheumatol.

2009

36

2715

2723

31

Фараго

Б.

Мадьяри

Л.

Safrany

E.

Чонгей

В.

Яроми

Л.

Хорватович

К.

Сипеки

В.

Maasz

А.

Радикс

Дж.

Gyetvai

А.

и другие.

Функциональные варианты гена рецептора интерлейкина-23 создают риск ревматоидного артрита, но не системного склероза

Ann. Реум. Дис.

2008

67

248

250

32

Сато

с.

Ханакава

H.

Hasegawa

М.

Нагаока

т.

Хамагучи

Ю.

Нисидзима

В.

Komatsu

К.

Хирата

А.

Такехара

к.

Уровни интерлейкина 12, цитокина хелперных Т-клеток 1 типа, повышены в сыворотке крови пациентов с системным склерозом

J. Rheumatol.

2000

27

2838

2842

33

Мелони

Ф.

Caporali

р.

Мароне Бьянко

А.

Пашетто

E.

Морозини

М.

Fietta

А.М.

Патрицио

В.

Боббио-Паллавичини

F.

Поцци

E.

Монтекукко

В.

Профиль цитокинов БАЛ при различных интерстициальных заболеваниях легких: акцент на системном склерозе

Sarcoidosis Vasc.Diffuse Lung Dis.

2004

21

111

118

34

Боин

F.

De Fanis

U.

Бартлетт

S.J.

Уигли

Ф.М.

Розен

А.

Казоларо

В.

Поляризация Т-клеток позволяет идентифицировать различные клинические фенотипы при склеродермии легких

Arthritis Rheum.

2008

58

1165

1174

35

Мацусита

т.

Hasegawa

М.

Хамагучи

Ю.

Такехара

к.

Сато

с.

Продольный анализ сывороточных концентраций цитокинов при системном склерозе: связь повышения уровня интерлейкина 12 со спонтанным регрессом склероза кожи

Дж.Ревматол.

2006

33

275

284

36

Запрет

U.

Крутманн

Дж.

Корхольц

Д.

Роль IL-4 и IL-12 в регуляции синтеза коллагена фибробластами

Immunol.Вкладывать деньги.

2006

35

199

207

37

Цудзи-Ямада

Дж.

Накадзава

М.

Такахаши

к.

Иидзима

К.

Хаттори

с.

Окуда

к.

Минами

М.

Икэдзава

З.

Сасаки

т.

Эффект введения плазмиды, кодирующей IL-12, на мышей с плотной кожей

Biochem. Биофиз. Res. Commun.

2001

280

707

712

38

Wu

В.

Ван

Х.

Гадина

М.

О’Ши

J.J.

Прески

D.H.

Маграм

Дж.

Мыши с дефицитом рецептора IL-12 бета 2 (IL-12R beta 2) дефектны в IL-12-опосредованной передаче сигналов, несмотря на наличие высокоаффинных сайтов связывания IL-12

Дж.Иммунол.

2000

165

6221

6228

39

Шевач

E.M.

Чанг

J.T.

Сигал

г.

Критическая роль IL-12 и субъединицы бета 2 IL-12R в генерации патогенных аутореактивных клеток Th2

Springer Semin.Immunopathol.

1999

21

249

262

40

Пистойя

В.

Cocco

В.

Airoldi

I.

Рецептор интерлейкина-12 бета2: от рецептора цитокина к привратному гену при злокачественных новообразованиях В-клеток человека

Дж.Clin. Онкол.

2009

27

4809

4816

41

Алланор

Ю.

Saad

М.

Dieude

P.

Avouac

Дж.

Распределитель

J.H.

Amouyel

P.

Матуччи-Цериник

М.

Riemekasten

г.

Айро

с.

Мелчеры

I.

и другие.

Полногеномное сканирование определяет TNIP1, PSORS1C1 и RHOB как новые локусы риска для системного склероза

PLoS Genet.

2011

7

e1002091

42

Горлова

О.

Мартин

J.E.

Руэда

Б.

Келеман

г.

Инь

Дж.

Теруэль

М.

Диас-Галло

Л. М.

Броэн

J.C.

Фонк

M.C.

Симеон

C.P.

и другие.

Идентификация новых генетических маркеров, связанных с клиническими фенотипами системного склероза, с помощью стратегии общегеномной ассоциации

PLoS Genet.

2011

7

e1002178

43

Предварительные критерии классификации системного склероза (склеродермии)

Подкомитет по критериям склеродермии Комитета по диагностическим и терапевтическим критериям Американской ассоциации ревматистов

Arthritis Rheum.

1980

23

581

590

44

Лерой

E.C.

Медсгер

Т.А.

Младший

Критерии классификации раннего системного склероза

Дж.Ревматол.

2001

28

1573

1576

45

Прюим

R.J.

Велч

Р. П.

Санна

с.

Теслович

т.М.

Китай

П.С.

Gliedt

Т.П.

Boehnke

М.

Abecasis

г.

Виллер

с.J.

LocusZoom: региональная визуализация результатов полногеномного сканирования ассоциаций

Биоинформатика

2010

26

2336

2337

46

Skol

г. н.э.

г.

Скотт

Л.J.

Abecasis

г.

Boehnke

М.

Совместный анализ более эффективен, чем анализ на основе репликации для двухэтапных полногеномных исследований ассоциации

Nat. Genet.

2006

38

209

213

Заметки автора

© Автор 2011.Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

. .